De rol van vitamine D bij het verlagen van het risico op COVID-19 – deel 1

10 dec 2020

leestijd: 20 minuten

Deze blog geeft een overzicht van wetenschappelijke data die tot nu toe is verschenen over de link tussen de vitamine D status en COVID-19.

Vitamine D    

Vitamine D is een onmisbare vitamine (vitale amine) die met name bekend is voor de rol die het speelt bij het ondersteunen van een gezonde botmineralisatie (calcium en fosfor homeostase). De term vitamine is echter niet helemaal correct. Het lichaam kan vitamine D namelijk onder bepaalde omstandigheden zelf aanmaken. Beter is om te spreken van een steroïde hormoon; vitamine D en zijn 50 metabolieten beïnvloeden meer lichaamsprocessen dan algemeen wordt aangenomen door de overgrote meerderheid van de medische gemeenschap (1).

Vitamine D heeft naast de botmineralisatie namelijk nog vele andere functies. Het heeft een regulerend effect op 10% van het humane genoom! Daarnaast zijn overal in het lichaam vitamine D receptoren te vinden. Een optimale vitamine D status is o.a. van belang voor het zenuwstelsel, de glucosetolerantie, groei en differentiatie van huidcellen en het ondersteunt het immuunsysteem. Vitamine D is dus essentieel voor de gezondheid. Het is dan ook niet verwonderlijk dat vitamine D deficiëntie wordt geassocieerd met verscheidene chronische aandoeningen, zoals obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2, spierzwakte, astma, cardiovasculaire aandoeningen, leeftijds-gerelateerde maculadegeneratie, chronische inflammatie, depressie, ziekte van Alzheimer, auto-immuun-gerelateerde aandoeningen, kanker en ook met acute infecties, zoals COVID-19. Daarnaast is ook bekend dat bepaalde medicijnen de 25(OH) vitamine D bloedwaarde kunnen verlagen door activatie van de pregnane-X receptor.

Bronnen van vitamine D

Blootstelling aan UVB licht door de zon, is de meest belangrijke bron van (pro) vitamine D. Deze blootstelling is onderhevig een fluctuatie door de seizoenen op onze breedtegraad. Vitamine D3 (cholecalciferol) is in een zeer beperkt aantal voedingsmiddelen aanwezig, zoals levertraan, vette vissoorten, (orgaan)vlees, melk, eigeel. In paddenstoelen wordt door blootstelling aan UVB vitamine D2 aangemaakt (ergocalciferol), dat minder goed opneembaar is door het lichaam. Naast deze voedingsmiddelen, is suppleren met vitamine D3 de enige andere optie om je 25(OH) vitamine D bloedwaarde optimaal te houden. Suppletie met vitamine D wordt al langer dan 100 jaar toegepast en de bijwerkingen zijn marginaal (2).

Vitamine D en de relatie met acute luchtweginfecties, zoals COVID-19      

Sinds de start van de coronapandemie zijn er weinig medici geweest die gesproken hebben over de kracht van ondersteuning van ons eigen immuunsysteem. Ook de pers heeft een gezonde leefstijl en voeding ter ondersteuning van het immuunsysteem, als preventief middel tegen COVID-19 nagenoeg stilgezwegen. Maar de afgelopen weken is er toch enige publiciteit geweest over de voordelen die vitamine D kan bieden bij het voorkomen van een ernstig beloop van deze infectieziekte.

Het bewijs dat een optimale vitamine D status een causaal verband heeft met het verlagen van het risico’s op besmetting, het beloop en de sterfte veroorzaakt door COVID-19 blijft namelijk groeien. Dit bewijs kan geleverd worden door middel van data afkomstig  van mechanistische, observationele, interventie studies en algemene overwegingen die betrekking hebben op breedtegraden, seizoensgebonden UVB blootstelling en bijvoorbeeld een nationaal suppletie beleid. De onzekerheid zit momenteel nog in de extensie van de toegevoegde waarde van een optimale vitamine D status. Echter, meerdere observationele studies suggereren dat de effecten groot zijn: een commentaar geleverd op een studie die de relatie tussen vitamine D deficiëntie en het beloop van COVID-19 heeft onderzocht, stelt dat 87% van de sterfte veroorzaakt door deze infectieziekte kan worden toegeschreven aan vitamine D deficiëntie en voorkomen had kunnen worden door het optimaliseren van de 25(OH) vitamine D bloedwaarde (3, 4).

Doctor Carnivoor - carnivoordieet - tijger leeuw

Bewijs mechanistische studies

Een review gepubliceerd in April 2020, bespreekt dat vitamine D het risico op COVID-19 kan reduceren via verschillende mechanismen (5) waaronder:

  1. Reductie van overleving en replicatie van het virus door vitamine D – gestimuleerde productie van anti-microbiële peptiden zoals cathelicidine (LL-37) en defensinen (β-defensine 2). Daarnaast zorgt vitamine D voor een behoud van de fysieke barrière integriteit (tight junctions) door productie van E-cadherine.
  2. Vitamine D reduceert het risico op cytokine (bradykinine) storm door een reductie in de vorming van pro-inflammatoire cytokinen.
  3. Vitamine D is een negatieve endocrien regulator die de expressie (en productie) van renine remt. Vitamine D induceert de ACE2/Ang(1-7)/MasR as activiteit en remt renine en de ACE/Ang II/AT1R as, waardoor de expressie (en productie) van ACE2, MasR en Ang (1-7) verhoogd worden. Dit geeft in potentie bescherming tegen acute longschade en ARDS (6).

Bewijs observationele studies

Een recente publicatie beschrijft de resultaten van 14 observationele studies, die het effect van vitamine D op de besmettelijkheid en incidentie van COVID-19 hebben onderzocht (5). Het aantal observationele studies over dit onderwerp is sindsdien alleen maar toegenomen. De overgrote meerderheid van deze studies toont een sterke associatie aan tussen de vitamine D status en het risico op COVID-19, dan wel het risico op een PCR positief resultaat voor het virus SARS-CoV-2 dat COVID-19 kan veroorzaken (7-13).

Uit één van de studies bleek de kans op een SARS-CoV-2 PCR positief resultaat 54% hoger te zijn bij personen met een 25(OH) vitamine D bloedwaarde van < 50 nmol/l, in vergelijking met personen met een waarde van 75 – 85 nmol/l. Het risico op een SARS-CoV-2 PCR positief resultaat bleef dalen tot een 25(OH) vitamine D bloedwaarde van 137,5 nmol/l. Deze sterke associatie blijft aanwezig onafhankelijk van covariabelen zoals breedtegraad, ras, geslacht en leeftijd. Het levert daarmee afdoende reden om vitamine D suppletie in te zetten om het risico op SARS-CoV-2 infectie en COVID-19 te verlagen (9).

In een andere recent gepubliceerde studie werd een groep personen met asymptomatische infectie vergeleken met een groep personen met een ernstige beloop van de ziekte COVID-19: 97% van de groep personen met een ernstig beloop had een vitamine D deficiëntie (gemiddelde bloedwaarde = 35 nmol/l) in vergelijking met 33% in de asymptomatische groep (gemiddelde bloedwaarde = 70 nmol/l – naar mijn mening is deze waarde nog steeds enigszins deficiënt). Tevens werd aangetoond dat de kans om te overlijden aan COVID-19 7x hoger was in de groep met een vitamine D deficiëntie (21% vs 3%). Ook was de intensiteit van de immuunrespons (ontstekingsmarkers ferritine, TNF-α, IL-6) hoger in personen met een vitamine D deficiëntie (11). Het risico op een ernstig beloop van COVID-19 neemt significant af bij een vitamine D status van tenminste 75 nmol/l, inclusief een afname in sterfte van 52%  (12, 13).

Volgens de auteurs van de studie is er een significante associatie aanwezig tussen een gewenste vitamine D status (>75 nmol/l) en een reductie van een ernstig beloop van COVID-19, een reductie in de CRP-bloedwaarde (ontstekingsmarker) en een toename in het percentage lymfocyten die een essentiële rol spelen bij het bestrijden van deze virusinfectie (12).

Onderzoek uit Engeland toont aan dat vitamine D deficiëntie een groot deel van de hogere incidentie en sterfte van COVID-19 bij de BAME (Black, Asian, Minority Ethnic) populatie kan verklaren (14). Naast deze groep zijn er ook andere groepen die een hoger risico lopen op (ernstig beloop) COVID-19, waaronder o.a. ouderen (met name in verpleeginstellingen), mensen met overgewicht en zorgmedewerkers (met name de BAME groep) (15).

Bewijs RCT studies

Een groot aantal gerandomiseerde gecontroleerde (RCT) studies naar het effect van vitamine D op het beloop van COVID-19 zijn momenteel in uitvoering of worden opgestart. Deze moeten het best beschikbare bewijs leveren, dat er sprake is van een causaal verband tussen de vitamine D status en COVID-19. Inmiddels is al data beschikbaar gekomen van de eerste “kleine” RCT studie. Het blijkt dat patiënten die bij ziekenhuisopname naast hun standaard behandeling calcifediol toegediend kregen, een significant lager risico liepen op een IC-opname (2%) ten opzichte van de controlegroep (50%). In andere woorden: het toevoegen van vitamine D aan de behandeling leverde een 25-voudige reductie op in IC-opnames (16). Daarnaast overleed geen enkele patiënt in de groep die calcifediol kreeg toegediend (n=50), terwijl 2 IC-patiënten (7.7%) in de controlegroep overleden (n=26).  De studiegroep is te klein om te kunnen concluderen dat vitamine D de sterfte ten gevolge van COVID-19 drastisch verminderd. Desalniettemin zijn de resultaten van deze studie indrukwekkend.

Uit een andere RCT studie bleek dat een significant hoger percentage van vitamine D deficiënte personen (gemiddelde bloedwaarde = 21,5 nmol/l) met een PCR positief resultaat voor het SARS-CoV-2 virus, na behandeling met hoge dosis vitamine D, PCR negatief werden bevonden. Deze groep had beduidend lagere fibrinogeen (ontstekingsmarker) bloedwaarden, in vergelijking met een controle groep (17). Daarnaast blijkt uit een meta-analyse uitgevoerd op verschillende RCT studies, dat vitamine D suppletie het risico op acute luchtweg infecties in het algemeen verminderd (18).

Doctor Carnivoor - carnivoordieet - voedselpyramide

Bradford Hill criteria

Helaas zal de acceptatie van de rol die vitamine D (suppletie) kan spelen bij het verlagen van het risico op een ernstig beloop van COVID-19 waarschijnlijk niet door de medische gemeenschap geaccepteerd worden, voordat er meerdere RCT studies gepubliceerd worden die een positief effect beschrijven. Bewijs is echter nooit absoluut. Om bij een gebrek aan RCT studies toch een idee te krijgen over een causaal verband tussen vitamine D en COVID-19, kunnen de Bradford Hill criteria worden toegepast. De Bradford Hill criteria zijn een groep van 9 principes, die nuttig zijn bij het vaststellen van een causaal verband tussen een oorzaak en een waargenomen effect (zie Tabel 1). Ze worden in de medische wetenschap op grote schaal gebruikt.

De besproken studies tonen allen een correlatie aan tussen de vitamine D status en het risico op besmetting, het beloop en de sterfte veroorzaakt door COVID-19. Hiermee vervullen ze dus de Bradford Hill criteria voor het aantonen van een causaal verband. Dit bewijs van een causaal verband is inmiddels aanzienlijk.

Is op dit moment met absolute zekerheid te beweren dat vitamine D (suppletie) het risico op een ernstig beloop van COVID-19 kan verlagen? Het korte antwoord is nee. Echter, er is meer dan genoeg bewijs om te kunnen concluderen dat suppletie met vitamine D met klem aanbevolen zou moeten worden aan iedere burger en in het bijzonder aan de groepen in onze populatie die een hoger risico hebben op een vitamine D deficiëntie: ouderen (in het bijzonder verpleeghuisbewoners), de BAME groep, mensen met overgewicht. Daarnaast is suppletie aan te bevelen aan groepen die een hoger risico lopen op COVID-19: wederom ouderen, mensen met risicofactoren voor een ernstig beloop en zorgmedewerkers.

Tabel 1. Bewijs dat de vitamine D status een causaal verband heeft met het beloop van COVID-19 op basis van de Bradford Hill criteria.

Criterium Bewijs
Sterkte van de associatie Sterfte geassocieerd met vitamine D deficiëntie (OR = 7.6, p<0.001). Het risico op overlijden door COVID-19 is met een factor > 7 verhoogd bij een vitamine D deficiëntie (19)
Consistentie Resultaten van observationele studies laten consistent een associatie zien tussen de vitamine D status en het beloop van COVID-19 (10, 19 –  21)
Specificiteit Ondanks het feit dat ernstige vitamine D deficiëntie vaak wordt aangetoond bij COVID-19 patiënten, is de prevalentie van vitamine D deficiëntie in de algemene bevolking te hoog om de vitamine D deficiëntie te beschouwen als specifiek voor (ernstige) COVID-19 (10, 20, 21)
Tijdelijkheid Vitamine D deficiëntie is een chronische conditie die al aanwezig is voorafgaand aan infectie met SARS-CoV-2
Dosis-respons relatie Bij elke standaard deviatie toename van 25(OH)D bloedwaarde bij COVID-19 patiënten, was de kans op een mild klinische beloop van de ziekte een factor 19.6 (OR=0.5, p<0.001) ten opzichte van een ernstig beloop (21)
Plausibiliteit (mechanisme) Regulatie van het renine-angiotensine systeem en het (cellulaire) aangeboren en  verworven immuunsysteem. Stabilisatie van fysieke barrières (5, 22 – 26)
Coherentie Meer COVID-19 besmettingen en doden in locaties met een lagere UV index en laag aantal zonnedagen. Impact van COVID-19 sterfte in de BAME groep is disproportioneel hoog (27, 28)
Experimenteel Het toedienen van vitamine D (calcifediol) reduceerde het risico op IC opname met een factor 25 (16)
Analogie

1.       Reverse causatie (COVID-19 veroorzaakt vitamine D deficiëntie): onwaarschijnlijk door de tijdelijkheid van beide condities.

2.       De associatie tussen vitamine D deficiëntie en COVID-19 sterfte blijft sterk aanwezig na aanpassing voor covariabelen zoals leeftijd, geslacht en co-morbiditeit (19).

Samengevat:

  • Vitamine D is essentieel voor de gezondheid. Een optimale vitamine D status is van belang voor de botmineralisatie, het zenuwstelsel, de glucosetolerantie, groei en differentiatie van huidcellen en het ondersteunt het immuunsysteem
  • Blootstelling aan UVB licht door de zon, is de meest belangrijke bron van (pro) vitamine D.
  • Meerdere observationele studies suggereren dat een causaal verband aanwezig is tussen de vitamine D status en het risico op een ernstig beloop van COVID-19
  • Mechanistische, observationele en een klein aantal RCT studies tonen allen een correlatie aan tussen de vitamine D status en het risico op besmetting, het beloop en de sterfte veroorzaakt door COVID-19. Hiermee vervullen ze  de Bradford Hill criteria voor het aantonen van een causaal verband
  • Er is inmiddels meer dan voldoende bewijs om met klem vitamine D suppletie aan te bevelen aan iedere burger en in het bijzonder aan de groepen in onze populatie die een hoger risico hebben op een vitamine D deficiëntie en/of een hoger risico lopen op COVID-19

Referenties:

Dit maal geen hyperlink naar de referenties. De overgrote meerderheid van de publicaties is openbaar beschikbaar op internet.

 

  1. Kattner L, Volmer D (2015) Synthesis of Low Abundant Vitamin D Metabolites and Assaying Their Distribution in Human Serum by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LCMS/MS) as a New Tool for Diagnosis and Risk Prediction of Vitamin D-Related Diseases.
  2. Wolf, G. (2004) The Discovery of Vitamin D: The Contribution of Adolf Windaus, The Journal of Nutrition, Volume 134, Issue 6, Pages 1299–1302.
  3. Radujkovic A, Hippchen T, et al. (2020) Vitamin D Deficiency and Outcome of COVID-19 Patients. Nutrients 2020, 12, 2757.
  4. Brenner H, Schöttker B. (2020) Vitamin D Insufficiency May Account for Almost Nine of Ten COVID-19 Deaths: Time to Act. Comment on: “Vitamin D Deficiency and Outcome of COVID-19 Patients”. Nutrients 2020, 12, 2757. Nutrients 2020, 12, 3642.
  5. Grant WB, Lahore H, et al. (2020) Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients April 2, 2020, 12, 988.
  6. Mahdavi AM (2020) A brief review of interplay between vitamin D and angiotensinconverting enzyme 2: Implications for a potential treatment for COVID-19. Rev Med Virol. 2020;1–6.
  7. Israel A, Cicurel A, et al. (2020) The link between vitamin D deficiency and Covid-19 in a large population.  medRxiv September 7, 2020.
  8. Merzon E, Tworowski D, et al. (2020) Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020 Jul 23;10.1111/febs.15495.doi: 10.1111/febs.15495. Online ahead of print.
  9. Kaufman HW, Niles JK, et al. (2020) SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS One. 2020 Sep 17;15(9):e0239252. doi: 10.1371/journal.pone.0239252. eCollection 2020
  10. D’Avolio A, Avataneo V, et al. (2020) 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2. 2020 May 9;12(5):1359. doi: 10.3390/nu12051359.
  11. Jain A, Chaurasia R, et al. (2020) Analysis of vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its correlation with inflammatory markers. Scientific Reports 2020; 10: 20191
  12. Maghbooli Z, Sahraian MA, et al. (2020) Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLoS One. 2020 Sep 25;15(9):e0239799. doi: 10.1371/journal.pone.0239799. eCollection 2020.
  13. Chandran M, Chan Maung A, et al. (2020) Vitamin D in COVID – 19: Dousing the fire or averting the storm? – A perspective from the Asia-Pacific Osteoporos Sarcopenia. 2020 Sep;6(3):97-105. doi: 10.1016/j.afos.2020.07.003. Epub 2020 Jul 23.
  14. Grant WB, Boucher BJ. (2020) Vitamin D deficiency due to skin pigmentation and diet may explain much of the higher rates of COVID-19 among BAME in England. BMJ comments, June 6, 2020.
  15. Faniyi A, Lugg ST, et al. (2020) Vitamin D status and seroconversion for COVID-19 in UK healthcare workers who isolated for COVID-19 like symptoms during the 2020 pandemic. medRxiv October 6, 2020.
  16. Castillo ME, Costa LME, et al.  (2020) “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 203 (2020) 105751.
  17. Rastogi A, Bhansali A, et al. (2020) Short term, high-dose vitamin D supplementation for COVID-19 disease: a randomised, placebo-controlled, study (SHADE study) Postgrad Med J 2020;0:1–4.
  18. Martineau AR, Jolliffe DA, Greenberg L, et al. (2017) Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 356:i6583.
  19. Raharusun P, Priambada S, et al. (2020) Patterns of COVID-19 Mortality and Vitamin D: An Indonesian Study, Prepint SSRN, 2020, https://ssrn. com/abstract=3585561.
  20. Ilie PC, Stefanescu S, et al. (2020) The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality, Aging Clin. Exp. Res. (2020)
  21. Alipio M. (2020) Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected With Coronavirus-2019 (COVID-2019), Preprint SSRN, 2020.
  22. Yuan W, Pan W, et al. (2007) 1,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses renin gene transcription by blocking the activity of the cyclic AMP response element in the renin gene promoter, J. Biol. Chem. 282 (2007) 29821–29830.
  23. Yang J, Zhang H, et al. (2016) Effect of Vitamin D on ACE2 and Vitamin D receptor expression in rats with LPS-induced acute lung injury, Chinese. J. Emerg. Med. 25 (2016) 1284–1289.
  24. Fabbri A, Infante M, et al. (2020) Editorial – Vitamin D status: a key modulator of innate immunity and natural defense from acute viral respiratory infections, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25 (2020) 4048–4052.
  25. Olson KC, Kulling Larkin PM, et al. (2018) Vitamin D pathway activation selectively deactivates signal transducer and activator of transcription (STAT) proteins and inflammatory cytokine production in natural killer leukemic large granular lymphocytes, Cytokine. 111 (2018) 551–562.
  26. Daneshkhah A, Agrawal V, et al. (2020) The possible role of vitamin d in suppressing cytokine storm and associated mortality in COVID-19 patients, MedRxiv (2020).
  27. Bäcker A. (2020) Follow the Sun: Slower COVID-19 Morbidity and Mortality Growth at Higher Irradiances, SSRN, 2020.
  28. Khunti K, Singh AK, et al. (2020) Is ethnicity linked to incidence or outcomes of covid-19? BMJ 369 (2020) m1548
In deel 2 van deze blog over het belang van vitamine D voor het versterken van je immuunsysteem zal ik ingaan op:

  1. De minimale en de ideale vitamine D bloedwaarden
  2. Het belang van het laten bepalen van je 25(OH)vitamine D bloedwaarde
  3. Wat de beste manier is om je vitamine D status te optimaliseren
  4. Welke factoren een rol spelen bij het optimaliseren van vitamine D status

Heb je nu al vragen over het optimaliseren van je vitamine D status? Dan kan je vanzelfsprekend contact opnemen voor het maken van een afspraak bij Doctor Carnivoor.

contact

Dr. Richard de Boer
Het Zuid 43a
9203 TB Drachten

InfORMATIE